Patient-specific driver gene prediction and risk assessment through integrated network analysis of cancer omics profiles

D. Bertrand et al., Nucleic Acids Research , gku1393- (2015).

NGS 기술의 발달으로 여러 암종에 대한 대규모의 OMICS 데이터들이 (TCGA, ICGC 등) 생산되고 있으며, 이는 유전체, 전사체, 우성유전체 등 다양한 레벨에서의 암 연구를 가능하게 하여 암 진단 및 치료 방법의 개발에 새로운 가능성을 제시하고 있다. 특히 암 환자에서 발견되는 무수히 많은 유전자 변이들 중에 암세포의 생존 및 번식을 유발하는 드라이버 변이를 그렇지 않는 변이들과 구분해 내는 것은 암의 생물학적 기작을 밝히는 것 뿐만 아니라 치료의 타겟을 결정하는데 필수적이다. 지금까지는 주로 많은 수의 환자 샘플를 가지고 변이 발생빈도를 통계분석함으로써 유의한 드라이버 변이를 찾거나, 또는 변이가 일어난 위치의 진화적 보존 정도 및 아미노산 치환의 특성등을 이용하였다. 하지만 이러한 방법들은 희귀한 변이를 찾지 못하거나 고품질의 학습 데이터를 필요로 하고, 특히 환자 특이적인 드라이버 변이를 찾을 수 없다.

본 논문에서는 유전자 네트워크를 기반으로 여러 암 변이 데이터 (SNVs, SVs, CNVs)를 발현정보와 함께 통합 모델링하여 환자 혹은 셀라인 특이적인 드라이버 변이 유전자와 치료를 위한 타겟을 추출하는 방법 및 추출된 드라이버 시스너처를 가지고 환자를 분류하고 예후를 예측하는 방법을 기술한다. TCGA 5가지 암종과 CCLE의 세포주 데이터를 가지고 성능을 비교검증하였고, 추출된 드라이버 시그너처를 이용해 환자 군을 나누고 예후를 예측한 뒤 생존분석을 통해 성능을 확인하였다.

OncoIMPACT 데이터 처리 및 알고리즘 개요

OncoIMPACT는 변이 데이터와 그에 따른 셀의 상태 변화 (예, 발현차이)를 유전자 네트워크에 통합 프로젝션시켜 암을 유발하는 예측된 드라이버 변이와 IMPACT 점수의 순위를 환자별로 추출해 주는 알고리즘이다. 즉, 유전자 네트워크 상에서 해당 변이와 관련해서 발현 변화를 보는 유전자 모듈를 찾고 그 모듈에 가해지는 변이의 IMPACT를 계산한다.

여기서 핵심은 일정 기준 이상의 샘플 수에서 발현의 차이를 보이는 phenotype 유전자를 찾는 것이다. 그 후 특정 변이 유전자와 관련된 phenotype 유전자들로 구성된 각각의 네트워크 모듈을 추출할 수 있다. 이를 위해 변이 유전자와 phenotype 유전자 사이의 네트워크 상 거리 (L), 패스 상에 존재하는 유전자의 최대 degree 개수 (D), 그리고 발현 변화 threshold (F) 세가지 파라미터를 permutation 기반으로 최적의 값을 추정해 사용한다. 또한 진짜 드라이버 변이를 false positive와 구분하기 위해 Minimum Set Cover 알고리즘을 사용해 전체 샘플에서 phenotype 유전자와 관련된 최소한의 드라이버 변이만을 추출한다.

마지막으로 예측된 드라이버 변이의 IMPACT를 평가하는데, 변이가 속한 모듈에 속한 유전자들의 발현값 fold change를 모두 합해서 계산한다.

환자분류 및 생존분석

추출된 드라이버 변이 시그너처를 가지고 NMF 클러스터링을 사용해 환자 샘플들을 나눈 후 생존분석하였다. 대부분의 샘플 클러스터들은 몇몇 키 드라이버들로 정의되었고, 유의한 생존 분석 결과를 얻었다.

결론

각각의 샘플에서 얻어지는 드라이버 유전자 네트워크 클러스터링 결과에 따르면 암 발병을 위해 dergulate되는 패스웨이에 여러 드라이버들이 존재함을 알 수 있다. 이는 세포내 유전자 네트워크가 가지는 건강한 셀 기능을 위한 기능적 중복을 설명하기도 하지만 그것보다 암발생 및 진행 과정에서의 변이에 의한 시너지를 암시하기도 한다. 또한 드라이버 변이 시그너처가 발현 정보 기반의 환자 분류 및 예후 분석을 좀더 보강해 줄 만큼 강력하다는 것을 보였다.