Published Online December 18 2014
Science 9 January 2015:
Vol. 347 no. 6218
DOI: 10.1126/science.1254806                         

http://www.sciencemag.org/content/347/6218/1254806.full

INTRODUCTION

 전유전체(whole-genome) 정밀 의학의 발전을 위해서는 유전적 변이(특히 단백질 코딩 영역 밖의 유전적 변이)가 어떻게 유전자의 발현을 바꾸는지에 대해 알 필요가 있다. RNA 스플라이싱은 유전자 발현에서 매우 중요한 단계로 만일 이에 이상이 생기면 암이나 신경질환을 포함한 많은 질병이 생길 수 있다. 최근 토론토 대학의 한 연구팀은 유전적 변이가 얼마나 RNA 스플라이싱에 영향을 끼치는지를 점수화 하는 기술을 개발하였다. 이 연구팀의 결과는 척수성 근 위축증(spinal muscular atrophy)과 유전성 비용종증 대장암(hereditary nonpolyposis colorectal cancer), 그리고 자폐(autism spectrum disorder)등 여러 질병의 유전적 기초를 이해하는 데 도움이 될 수 있다.

A computational model of splicing 

 건강한 사람의 조직에서 DNA와 스플라이싱 레벨을 연관시킴으로써 스플라이싱을 계산하는 모델을 만들게 된다. 이때 머신 러닝(machine learning)이 사용된다. 이렇게 만들어진 모델을 이용하여 유전적 변이에 점수를 매기게 된다. 

 이 계산 모델은 테스트 DNA 서열로부터 조절 코드를 추출하고, 스플라이싱이 일어나는 엑손의 전사물 비율(Ψ)을 예측하게된다.    

Fig. 1 Detecting damaging genetic variants using a computational model of splicing.

RESULT 

 이 연구팀의 기술은 질병을 일으키는 변이를 정확히 분류할 수 있고, 질병에서 일어나는 비정상적인 스플라이싱의 역할에 대한 이해를 제공한다. 연구팀은 650,000 이상의 DNA 변이를 점수화 하였는데, 질병을 일으키는 변이는 보편적인 변이보다 높은 점수를 나타낸다는 사실을 밝혔다. 또한 이 모델은 스플라이싱 영역을 한참 벗어난 영역에서의 변이때문에 일어나는 비정상적인 스플라이싱에 대해서도 예측이 가능하였다. 

 자폐는 뇌 영역의 비정상적인 스플라이싱과 관련이 있다고 알려져왔다. 이 연구팀은 자폐가 있는 그룹의 시퀀싱 데이터와 자폐가 없는 그룹의 시퀀싱 데이터를 비교하는 연구를 수행하였다. 이때 높은 점수를 가지는 변이는 이전에 자폐와 관련있다고 알려진 많은 변이를 포함한다는 사실을 알아냈고, 새로 발견된 유전자들은 신경발달에 관여한다는 사실을 알아냈다. 높은 점수를 가지는 변이의 대부분은 인트론 영역의 변이였는데, 이것은 이 연구팀의 기술이 기존의 엑솜 분석으로는 찾을 수 없었던 새로운 사실을 밝히는데에 도움이 될수 있다는 것을 증명한다. 

 또한 척수성 근 위축증과 유전성 비용종증 대장암에서의 변이를 연구한 결과, 기존의 minigene reporter를 통해 찾아냈던 스플라이싱을 바꾸는 변이의 94%를 이 기술로 찾아낼 수 있다고 밝혔다.

CONCLUSION

 이 연구팀의 계산 모델은 질병에 대한 주석이나 집단정보 없이 DNA 서열만으로 스플라이싱을 예측하도록 트레이닝 되었다. 결론적으로, 이 모델을 통한 예측은 집단정보나 GWAS, eQTL, 또는 유전체의 기능적 주석과는 독립적으로 혹은 상호보완적으로 이용될 수 있다. 그러한 점에서 이 연구팀의 기술은 질병의 유전적 결정요인을 이해하는데 큰 도움이 될 수 있다.