Molecular markers for Breast Cancer Diagnosis, Prognosis and Targeted Therapy.

유방암의 진단, 예후, 그리고 표적치료를 위한 분자 표지인자들

Julie E. Lang MD, FACS1,*, Julie S. Wecsler MD1, Michael F. Press MD, PhD2 andDebasish Tripathy MD3

Article first published online: 5 AUG 2014DOI: 10.1002/jso.23732

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jso.23732/abstract?systemMessage=Wiley+Online+Library+will+be+disrupted+on+7th+March+from+10%3A00-13%3A00+GMT+%2805%3A00-08%3A00+EST%29+for+essential+maintenance.++Apologies+for+the+inconvenience.

Introduction

The American Society of Clinical Oncology (ASCO)에서 유방암의  암 마커의 사용에 대해 지침서를 제안하고 있다. 분자생물학적표지자(biomarker)는 하나의 단백질, RNA, 또는 DNA를 기본으로 부터 다차원 데이터까지 매우 다양하게 나타날 수 있다. 많은 암센터에서는 Human Genome Project를 통해 맞춤진단을 위한 기반을 구축하기를 원한다. 따라서 이 논문에서는 유방암 진단, 예후 그리고 치료를 위한 분자 표지인자들을 정의한다. 

1. 기본적인 유방암 분자생물학적표지자 (STANDARD OF CARE BIOMARKERSFOR BREAST CANCER)

- Estrogen Receptor and Progesterone Receptor

유방암의 아형(subtype)중에 에스트로겐수용체 (estrogen receptor, ER)나 프로게스트론수용체(progesterone receptor, PR)와 같은 호르몬수용체 앙성인 유방암이 가장 흔하다. 따라서 내분비치료의 반응을 예측하기 위해 에스트로겐수용체나 프로게스트론 수용체를 확인을 중요시한다. 보조내분비요법은 폐경후 에스트로겐수용체가 있는 환자에게 anastrozole이 tamozifen이 더 유용하고 안전하다. 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC)를 옹해 보조내분비요법이 적합한지 예측할 수 있다. 

- HER2

HER2 유전자가 증폭되거나 과발현되면 trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, and ado‐trastuzumab emtansine (T‐DM1)과 같은 HER2를 타겟으로 하는 약물을 사용할 수 있다. HER2 gene에 mutation이 있다면 이는 HER2 pathway가 활성화 되어있음을 알 수 있다. 이때는 anti-HER2 inhibitor를 사용하면 된다. ASCO/CAP에서는 HER2를 측정하는 지표를 제안하고 있다. 

- Recurrence Score (RS)

21개의 유전자를 RT-PCR로 분석해 10년안에 다시 재발가능성이 있는지 여부를 재발점수(Recurrence score,RS)를 부여하여 예측할 수 있다. RS는 low-risk, intermediate-risk, 그리고 high-risk로 구분한다. RS가 높으면 화학요법이 효과적이라고 예측 할 수 있다. ASCO and National Cancer Center Network (NCCN)에서 RS 테스트하는 지침서를 제안하고 있다. 

- Tumor Markers

ASCO는 CA15-3, CA27-29, 그리고 CEA를 사용하여 ER 양성 유방암환자에게 수술 전 시행하는 전신적 요법(systemic therapy)의 시행 여부를 결정 할 수 있다. 그러나 이러한 마커들은 아직 완벽하게 환자를 지속적을 관찰하여 적용하기는 어렵다. 

2. 연구되고 있는 분자생물학적 지표들 (RESEARCH GRADE (NON‐STANDARDOF CARE) BIOMARKERS)

- Proliferation Index (Ki67)

Ki67는 예후 진단에 유용하다고 이야기 하지만 ASCO의 암 지표 지침서에서는 권장하지 않는다. 몇몇 학자들은 신보강내분비요법(neoadjuvant endocrine trials)에서는 Ki67이 예후 진단 지표로 유용하다고 보고되고 있다. 

- Urokinase‐type Plasminogen Activator (uPA) andPlasminogen Activator Inhibitor ‐ 1 (PAI‐1)

ASCO 또는 다른 여러 지침서에서는 림프절 전이가 없는 유방암에서는 uPA/PA-1을 검사하는 것을 추천한다. 이 지표가 높다면 보조항암화학요법(adjuvant chemotherapy)의 위험성이 낮을 것을 예측 할 수 있다. 

- Genomic Classifiers

microarray를 통해 유전자발현에 따라 아형을 4가지로 분류한다. 아형 Luminal A는 ER+ and/or PR+, HER2-, Ki67이 낮다. 아형 Luminal B는 ER+ and/or PR+, HER2+(또는 Ki67가 높으면서 HER2-)이다.  아형 Triple negative/basal-like는 ER-,PR-,HER2-이다. 아형 HER2 type은 ER-, PR-, HER2+이다. 아형에 따라 특정 치료요법의 예후를 예측 할 수 있다.

- Genotype

CYP2D6 genotyping을 통해 tamoxifen이 유용할지 예측할 수 있다.

- MicroRNAs (MiRs)

microRNA는 mRNA보다 안정적인 circulating biomarker이므로 진단에 유용하게 사용할 수 있다. 

- Stem Cell Markers and Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) Markers

IHC에 의해 ALDH1의 발현은 생존이 나쁨을 예측할 수 있다. CD44+/CD24- 이거나 claudin이 낮은 표현형을 갖는다면 치료후에도 암이 남아 있을 가능성을 예측 할 수 있다. 

- Circulating Tumor Cells and Free Circulating Nucleic Acids

Circulating Tumor Cells(CTC)은 blood 안에 돌아다니는 암조직을 의미한다. CTC가 발견될 경우 암 환자임을 증명할 수 있다. 그러나 세포를 분석하는 것은 EpCAM 또는 cytokine을 확인 하는 것인데, claudin이 낮은 CTC에서는 EpCAM이 낮을 수 있기 때문에 이는 정확하지 않다. 따라서 최근에는 circulating tumor DNA를 확인한다.

- Immunohistochemical AssaysIHC의 분석을 이용해 유방암의 치료예측을 할 수 있다. p53, HTF9C, CEACAM5, NDRG1, 그리고 SLC7A5을 IHC로 분석하여 ER+/PR- 유방암 환자를 예후를 알 수있다. 암조직이 림프구에 스며들었다면 신보강내분비요법(neoadjuvant endocrine therapy)가 유용함을 예측 할 수 있다. 

- Biomarkers Identified by Next Generation Sequencing

NGS 시퀀싱을 이용하여 표적 시퀀싱을 통해 유방암의 생물학적 특성을 설명할 수 있다. 예를 들어 ER+는 내분비 치료(endocrine therapy)에 저항을 갖고 있음을 설명 해 준다. PIK3CA가 mutation을 갖고 있다면 trastuzumab에 저항성을 갖고있다. PTEN tumor가 적다면 lapatinib이 효과적이라고 할 수 있다. luminal A와 luminal B의 아형이면 basal-like나 HER2- 암보다 TP53, PIK3CA and GATA4에 mutation이 많다. 

- Assays Predicting for Chemotherapy Sensitivity or Resistance

많은 생명공학 회사에서 molecular profiling을 통해 맞춤 치료를 적용시키기 위해 노력하고 있다. 아직은 많은 연구가 필요하다. 

- Patient Drived Xenografts and in vitro Chemotherapy Sensitivity Assays

약물 저항성을 시험하기 위해 patient Drived Xenografts를 통해서 연구가 이루어지고 있다. 

* Summary 

이 논문에서는 유방암의 진단, 예측, 그리고 치료를 위해 현재 사용하고 있는 생물학적 마커 또는 연구되고 있는 생물학적 마커들을 정리해 놓았다. 유방암을 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스트론 수용체(PR), HER2유전자의 유무를 통해 4가지의 아형으로 나눌 수 있다. 이에 따라 진단하고 치료, 또는 예후를 예측 할 수 있다. 또한 다른 유전자의 돌연변이를 추가적으로 확인하여 적합한 치료 또는 약물을 예측 할 수 있다. ASCO에서 지침서를 제공하고 있지만 개인 맞춤 치료를 위해서는 많은 연구가 지속되어야 한다.